图1. Rh/Cu协同催化吲哚、重氮化合物和α,β-不饱和酯的多组分环化反应
为了详细研究吲哚转化的机制，重庆大学白若鹏博士和蓝宇教授等研究者对铑/铜协同催化构建吲哚稠环化合物的反应机理和非对映选择性来源（图1）进行了理论研究。该文章认为，该反应分成两个催化循环：铑催化循环和铜催化循环。
在铑催化循环中，会经历两种不同的亲核加成机理（图2）。催化剂A (Rh2(OAc)4)作为起始步，经过脱氮卡宾化，得到铑卡宾物种C。铑卡宾物种C作为共同中间体，在path a中，外源亲核试剂（N-甲基吲哚）进攻物种C，发生（2+1）环丙烷化，随后质子化后生成重要的烯醇铑中间体G；而在path b中，吲哚C3位点亲电进攻物种C，随后同样质子化生成中间体G。G生成后，立即与第三组分α,β-不饱和化合物反应，依次经历配体交换、分子内Michael加成、质子化，释放烯醇化产物K。
图2. Rh2(OAc)4催化吲哚C3位点的C-H官能化的反应机理
图3. Rh2(OAc)4催化卡宾化过程的吉布斯自由能分布图
我们采用密度泛函理论（DFT）对反应进行了系统的研究（图3和图4）。在铑催化循环中，卡宾化过程是经典的配位—脱氮过程，生成的铑卡宾中间体5可以与N-甲基吲哚6反应得到烯醇铑中间体8（吲哚C3位点亲电进攻）和环丙烷铑中间体12（（2+1）环丙烷化加成）。经理论计算发现，反应更倾向于发生（2+1）环丙烷化加成，而不是发生常见的C3位点亲电进攻（图3）。
图4. Rh2(OAc)4催化Michael加成过程的吉布斯自由能分布图
如图4，非对映选择产生于Michael加成步，主产物是20-threo。运用形变结合能模型（图5a）和纽曼投影式（图5b）对非对映选择性产生来源进行分析。过渡态17-threo-ts和21-erythro-ts的结合能能差(ΔΔEint = 4.3 kcal/mol)大于形变能能差(ΔΔEint = 1.0 kcal/mol)，这表明这两种Michael加成步的能量差主要受分子的结合能的控制。在纽曼投影式中，过渡态21-erythro-ts的C5–C4–C1–C6二面角是33.6°，这表明烯酸和醋酸的羟基之间的空间排斥，另外重叠构象增加了结合能。而过渡态17-threo-ts对应的C5–C4–C1–C6二面角为81.6°，明显呈现交错构象。因此，过渡态17-threo-ts的结合能低于21-erythro-ts。
图5. （a）形变-结合能模型（b）过渡态17-threo-ts和21-erythro-ts的纽曼投影式以及形变能、结合能、总能量数值
烯醇化产物K一经生成，立即进入铜催化循环（图6）。从L (CuCl2S2)开始，经过配体交换和去质子，得到烯醇铜中间体N及N’。接着发生分子内自由基加成，得到环化产物O，最后氧气氧化释放出产物多取代环戊烷并吲哚衍生物P。
图6. CuCl2催化吲哚C2位点的C-H官能化的反应机理
如图7所示，CuCl2催化吲哚C2位点的C-H官能化的势能面，反应涉及一步分子内自由基加成关环。同时给出中间体25,26,28’和30的自旋密度值（图8），证明了自由基加成路径。
图7. CuCl2催化吲哚C2位点的C-H官能化反应的吉布斯自由能分布图
图8. 中间体25,26,28’和30自旋密度等表面图
本文通过密度泛函理论，深入研究了铑/铜协同催化构建吲哚稠环化合物的反应。在铑催化循环中，当铑卡宾络合物形成时，吲哚的分子间亲核攻击导致环丙烷化。去质子化导致环裂解，形成烯醇铑。进入的α,β-不饱和化合物，被另一个铑激活，它可以发生Michael加成，以给予一个α-烯醇物种。DFT计算表明，非对映选择性产生在Michael加成步，受结合能的控制。在铜催化循环中，当烯酸铜中间体与α-烯醇物种进行去质子化时，部分自旋密度位于烯醇部分的原子碳上。我们认为本研究将有助于理解铑/铜协同催化构建吲哚稠环化合物的反应的机理。
文章的第一作者是重庆大学博士研究生何晓倩。
Mechanistic insights into the rhodium–copper cascade catalyzed dual C–H annulation of indoles
Xiaoqian He, Lei Zhu, Dan Heng, Fenru Liu, Shihan Liu, Kangbao Zhong, Chunhui Shan, Ruopeng Bai and Yu Lan
Org. Chem. Front., 2021, Advance Article
https://doi.org/10.1039/D0QO01332C
