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▲第一作者：刘芬茹；通讯作者：白若鹏博士，蓝宇教授

通讯单位：重庆大学

DOI: 10.1021/acscatal.9b02040

背景介绍

重氮化合物是一类有价值的卡宾前体，可被过渡金属活化生成金属卡宾化合物。在过去的几十年里，重氮化合物不断发展成为一种基本有机砌块，并在有机合成、天然产物化学和材料科学中得到了广泛的应用。在重氮化合物转化过程中，重氮化反应生成的金属卡宾化合物是过渡金属催化重氮化反应的关键步骤，根据过渡金属催化剂和反应条件的不同，存在几种可能的转化模式(图1)。 一是 目前有机化学 上 常见以 钯 、铑 为 代表的 过渡金属催化 重氮化合物是 卡宾 转化反应 ，形成 的金属卡宾 通过 迁移插入 构建新的化学键 。 二是在无法发生迁移插入的情况下， 金属卡宾形成后 可以受外源 亲核 试剂 进攻 构建新化学键 。

除了上述 反应模式 外， 过渡金属也可以作 为路易斯 酸 催化重氮 化合物 ， 在邻 基的协助下， 生成游离 卡宾 后 经过亲核进攻 构建新化学键 。银 和钪 在近几十年来因其在重氮化反应和各种有机转 化 中的应用而得到广泛的重视 。然而关于 银 和 钪 催化 重氮化合物 的卡宾生成 反应 和 卡宾转化 偶联 反应的机理研究甚少。

▲图1. 过渡金属催化的卡宾偶联反应总结

研究出发点

为了详细研究银和钪催化卡宾转化的具体机制，我们选择了一类银和钪催化的重氮与 1,3-二羰基化合物的选择性交叉偶联反应进行详细研究。

▲图2. 银(I)或钪(III)催化的重氮烷基化反应

在实验文献中(图2)，AgOTf 催化重氮化合物 R1 和 1,3-二羰基化合物 R2 之间的偶联反应,得到二烷基化产物。当用 Sc(OTf)₃ 代替 AgOTf 催化剂时，得到了单烷基化产物 P2。我们认为，该反应经历了两种不同的重氮活化机制。我们提出了合成单烷基、双烷基化产物的路径（图3）。所有路径从 MLn（A）开始，经过脱氮卡宾化，可得到金属卡宾物种 B 和自由卡宾物种 B’。随后发生亲核进攻，得到一个重要中间体 C，两性离子中间体 C 可以经过两条路径。在 path A 中，中间体 C 经过环化得到的中间体 D，随后经逆羟醛缩合过程释放出双烷基化产物 P1。而在 path B 中，中间体 C 可以直接发生 1,4 质子转移过程，从而释放出单烷基化产物 P2。

▲图3. 提出了银(I)或钪(III)催化重氮烷基化的机理

图文解析

作者采用密度泛函理论（DFT）对反应进行了系统的研究（图3和图4）。

▲图4. 银(I)催化重氮化合物二烷基化的吉布斯自由能分布图

在 AgOTf 催化条件下(图4)，卡宾化过程是经典的配位—脱氮过程，生成的银卡宾中间体4可以被烯醇亲核进攻得到烯醇银中间体 7。烯醇银中间体中的C2位存在亲核性和碱性的竞争：由于亲核性表现更加明显，优先发生亲核进攻，进而产生单烷基产物 P1。而碱性表现不明显导致 1,4-质子转移过程为不利路径。

▲图5. 钪催化重氮烷基化的吉布斯自由能分布图

然而，在钪(III)催化条件下(图5)，重氮活化和烯醇盐转化过程的机理截然不同。钪(III)为 d⁰ 电子构型，生成含有反馈π键的金属卡宾较为不利，而在邻基协助下生成游离卡宾，随后转化为烯醇钪中间体 24 是更有利的过程。烯醇钪中间体中的 C2 也可以表现亲核性或碱性，而相比银催化体系中，24 碱性表现更加明显，优先发生 1,4 质子转移过程，进而产生双烷基产物 P2。C2 的亲核性表现较弱，因此亲核进攻过程能垒比 1,4 质子转移过程高 4.5 kcal/mol，为不利过程。

为了深入研究该过程中碱性和亲核性的竞争机理，作者利用全局亲核性模型去探究中间体 7 和 24 的亲核性强弱。

▲表1. 一些中间体的亲核性(N, eV)值

从表1 中看出，中间体 7 的亲核性大于中间体 24，7 表现出更强的亲核性，所以7容易发生亲核进攻过程，最终释放出二烷基化产物。此外，为了进一步探索碱性控制反应化学选择性，作者用了拉普拉斯电子密度图和两个1,4质子转移过渡态结构分析详细阐述碱性控制反应的竞争机制。在图6(a) 中，与银相比，烯醇钪 1,4 质子转移过渡态 30-ts 中 C2 周围的电子密度对质子的极化明显更强。H1-C2 的距离小于银催化的质子转移过渡态 13-ts，说明 30-ts 的成键更强。综上所述，烯醇钪中间体表现出的碱性更为明显。

▲图6. (a) C2-H1-O4平面上13-ts和30-ts的拉普拉斯电子密度图。(b) SMD/B3LYP-D3/6-31+G(d)/LANL08-f两个过渡态的优化结构。

总结与展望

本文通过量子化学计算手段，深入研究了过渡金属催化卡宾形成和转化的不同机制，并详细阐述了银和钪催化烯醇转化过程的亲核性和碱性的竞争机制。计算结果表明，在银和钪的催化作用下，重氮化合物的活化有两种不同的途径。当银(I)作为催化剂时，它直接活化重氮化合物，生成银卡宾化合物并释放 N₂。钪(III)主要作为路易斯酸，在邻基的协助下释放 N₂，生成游离卡宾。金属烯醇盐后续转化的化学选择性主要由烯醇盐 α 位亲核性和碱性的竞争控制：烯醇银作为亲核试剂，经过环化/逆羟醛缩合过程产生双烷基化产物；相比之下，烯醇钪表现出碱性，优先经过 1,4-质子转移过程得到单烷基化产物。关于银或钪催化的重氮化合物卡宾转化偶联反应的机理研究甚少，本文将加深过渡金属银或钪催化卡宾的形成以及卡宾转化反应机理的认识与了解，对后续卡宾偶联反应的发展提供了理论支持与帮助。

参考文献

Liu, Z.; Sivaguru, P.; Zanoni, G.; Anderson, E. A.; Bi, X., Angew. Chem., Int. Ed. 2018,130, 9065-9069