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最近几十年，过渡金属催化的不饱和烃的双官能团化反应取得了巨大的进展，已成为化学领域最重要的反应类型之一，并广泛应用于有机合成中。尽管如此，在多组分催化的烯烃的双碳官能团化中，sp³-杂化的碳基团的区域选择性插入仍然是主要的研究目标。与sp²-杂化的物种相比，脂肪族底物通常具有较弱的反应活性（如不易进行氧化加成），并且易发生不希望的副反应（如烷基单元的β-H消除），因此有关烯烃二烷基化反应的相关报道很少。迄今为止，只有当两种有机卤化物的电性或空间位阻存在明显的区别时，才能实现高的位点选择性（图1a）；如果区别不明显（如两个伯烷基卤化物），那么区域选择性会大大降低（图1b），并且伴有副产物。

图1. 脂肪烯烃还原性二碳官能团化的挑战。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

尽管亲电的 N-（酰氧基）-邻苯二甲酰亚胺（稳定且廉价易得）能够实现脂肪族烯烃的烷基加成，但是具有氧化还原活性的酯 9却仅适用于活化烯烃（如苯乙烯、丙烯酸酯和三氟甲基化烯烃）或1,3-二烯的双官能团化反应中（图2a）。在此基础上， 新加坡国立大学的 许民瑜教授课题组设想能否让 9在催化循环中先与有机镍物种发生反应生成中间体 iii，后者对Ni-配位的烯烃进行迁移插入，然后再与 2结合得到最终的产物 5（反之亦然）。近日，他们从简单易得的原料出发，在 Ni-催化的作用下， 以> 98：2的区域选择性实现了烯烃的二烷基化反应（图2b）。该反应不仅条件温和，还能耐受多种复杂的官能团。与 重庆大学蓝宇教授课题组合作进行的DFT计算表明反应的区域选择性源于原位生成的有机镍物种的正交反应性和化学选择性。相关成果发表在 J. Am. Chem. Soc.上。

图2. 新催化模式的设计。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

首先，作者对脂肪族烯烃 4a与1-碘丁烷 2a和 N-（酰氧基）邻苯二甲酰亚胺 9a反应的条件进行了优化，结果显示当在NiI ₂（20 mol％）和Mn（3 equiv）的存在下于DMSO/MeCN中进行反应时，能够以71％的收率、> 98:2 r.r. 值得到目标产物 5a（图3a），同时伴有痕量的均二烷基化副产物。接着，作者采用DFT方法对反应机理进行了研究，阐述了Ni-催化的烯烃二烷基化反应中两种亲电试剂的正交反应性（图3b）。在Mn存在下，Ni(II)盐可被还原为Ni(0)物种，后者可与烯烃 4a结合生成Ni(0)配合物 v，而 N-（酰氧基）邻苯二甲酰亚胺 9b或碘乙烷 2b（模板底物）均可作为氧化剂与Ni(0)配合物 v反应，也就是说，这两种亲电试剂在Ni氧化步骤中的竞争会影响烯烃二烷基化反应的区域选择性。为此，作者研究了 9b或 2b与不同Ni物种反应的三种氧化机理，即内层单电子转移（ISET）、外层单电子转移（OSET）和协同氧化加成（COA）。结果表明反应的位点选择性主要源于 N-（酰氧基）-邻苯二甲酰亚胺 9b和碘乙烷 2b与不同有机镍物种（即Ni(0)配合物 v和Ni(I)-烷基物种 ix-b）的正交反应性。具体而言，Ni(0)络合物 v与 9b通过ISET途径进行反应在能量上相对有利；而Ni(I)-烷基物种 ix-b易于与 2b通过ISET途径进行反应（其活化能仅为5.4 kcal/mol）。

图3. 机理研究。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

如图4a所示， N-（酰氧基）邻苯二甲酰亚胺 9ag和烷基卤化物 2a可能通过ISET-型自由基过程进行反应，DFT计算结果表明相比于捕获最初生成的叔自由基， 9ag的自由基环化更受青睐（图4b）。尽管使用（碘甲基）环丙烷 2s可以提供预期的产物 5bf，但计算表明环丙基甲基自由基中间体的开环速率要比自由基与有机镍物种缔合的速率慢（图4c）。在此基础上，作者提出了一个可能的反应机理（图3d）。首先，Ni(0)物种 iv（可能是通过Mn还原Ni(II)预催化剂形成）与底物 4a进行配体交换，生成Ni(0)配合物 v，后者通过ISET进程选择性地与 N-（酰氧基）邻苯二甲酰亚胺 9发生反应得到Ni(I)-邻苯二甲酰亚胺中间体 vi和羧酸根自由基。该自由基很容易地脱除一分子CO ₂，提供一个与 vi重新结合的烷基自由基，从而得到Ni(II)-烷基中间体 vii，然后通过分子内烯烃插入形成中间体 viii，后者在Mn还原下可以继续产生Ni(I)-烷基络合物 ix。此时， ix优先通过另一个ISET途径与 2反应，得到新的Ni(III)-烷基物种 xi（通过 x），后者通过还原消除得到所需的二烷基化加合物 5，随后进行还原过程和配体交换再生 v。

图4. 自由基钟研究。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

接着，作者考察了反应的底物范围（图5）。各种伯烷基取代的氧化还原活性酯都能兼容该反应，以34-69％的收率和≥95：5的区域异构体比率提供所需的加合物（ 5c-5p）。衍生自多功能和生物活性羧酸的 N-（酰氧基）邻苯二甲酰亚胺也能参与该反应，生成所需的目标产物（ 5q-5r），进一步证实了该方法的官能团耐受性好。此外，α-支链烯基酰胺也能以良好的非对映体选择性得到预期的产物 5t-5u，但是当带有长链烷基单元时，产率会有所降低（ 5o-5p、5s、5v-5w）。值得一提的是，仅需交换G ¹和G ²，该方法便可选择性地生成一对区域异构体（ 5v-5w）。同样地，仲、叔烷基取代的 N-（酰氧基）邻苯二甲酰亚胺也能参与该反应，以高达58％的产率提供单一的区域异构体产物 5x-5ag。对于γ,δ-不饱和烯基酰胺而言，也能以35-52％的收率生成相应的加合物 5ah-5al，其中β-支链烯基酰胺 5al的非对映体比例高达20：1，但是1,1-或1,2-二取代的底物则没有反应性（产物转化率<5%）。

图5. 底物范围研究。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

在最优条件下，作者还考察了烷基碘的底物范围（图6）。各种官能化的烷基碘化物（ 5am-5bb）都能兼容该反应，例如对酸不稳定的缩醛（ 5aq）、炔烃（ 5ar）、羧酸酯（ 5at-5au）、Lewis碱邻苯二甲酰亚胺（ 5av）、Brønsted酸苯酚（ 5aw）、醛（ 5ay）、环状烯酸酯（ 5ba）以及β-内酰胺酶抑制剂舒巴坦（ 5bb）衍生物。

图6. 烷基碘底物范围研究。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

最后，作者对反应产物进行了衍生化，其中二烷基化产物 5bc能以2 mmol规模进行酰胺脱保护，以51%的总收率得到抗生素增强剂的前体 10a（图7a），而先前的方法则需要五步合成。类似地， 5bd也能以1 mmol的规模转化为相应的酯 12，后者经Ni-催化的交叉偶联反应以54%的总收率得到中间体 13（用于合成抗菌和抗癌活性化合物）。此外，衍生自二烷基化加合物的 N-（酰氧基）邻苯二甲酰亚胺还能进行脱羧转化，以81-86％的收率构建了C(sp)-C(sp ³)、C(sp ²)-C(sp ³)和C(sp ³)-C(sp ³)键产物（ 15a-15c）。

图7. 合成应用。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

总结

通过利用原位生成的有机镍物种的反应性和化学选择性差异，许民瑜教授课题组成功地开发了一种导向Ni-催化的烯烃双烷基化反应，可在还原条件下有效地将未活化的烯基酰胺与卤代烷烃和脂肪族氧化还原活性酯相结合。这种方法不仅避免了使用敏感的有机金属试剂，而且克服了长期以来存在的挑战。此外，该方案还能够在构建有机分子骨架主链的sp ³-杂化部分之间构建多个C-C键，且产品的衍生化相对容易，从而为其它涉及多种亲电试剂的反应奠定了基础。

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Chemoselective Union of Olefins, Organohalides, and Redox-Active Esters Enables Regioselective Alkene Dialkylation

Tao Yang, Yi Jiang, Yixin Luo, Joel Jun Han Lim, Yu Lan, Ming Joo Koh

J. Am. Chem. Soc ., 2020, DOI: 10.1021/jacs.0c09922