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日前，蓝宇重庆大学课题组与北京大学化学与分子工程学院王剑波课题组合作，采用分步的“氧化加成-卡宾转移插入-还原消除”策略成功实现了钯催化的卡宾对碳硅键的不对称插入反应，为含有三级或四级手性碳中心的硅杂环戊烷的合成提供了一种新颖高效的方法。
研究成果以“Palladium-Catalyzed Enantioselective Carbene Insertion into Carbon-Silicon Bonds of Silacyclobutanes”为题，于2021年8月12日发表在Journal of the American Chemical Society上。北京大学王剑波教授、蓝宇教授（重庆大学）为本文的共同通讯作者，北京大学霍静凤博士为第一作者，重庆大学博士研究生钟康宝为计算主要贡献者。
近年来，有机硅化合物在材料科学以及药物化学领域中的应用引起人们的广泛关注。除此之外，在合成化学中，有机硅化合物也是一种重要的反应中间体或后官能团化基团。过渡金属催化的卡宾对σ键的插入反应是一类经典且十分有用的反应，其中，过渡金属催化的卡宾对Si-H键的插入反应是构建碳硅键的一种非常简单高效的方法。目前，基于Rh、Ir、Cu等手性过渡金属催化的卡宾对Si-H键的不对称插入反应也已经被广泛研究。从反应机理上看，其反应过程是Rh、Cu等金属复合物分解卡宾前体形成金属卡宾，随后经由协同过程实现卡宾结构单元的插入（图1，A）。与卡宾对Si-H键的插入相对应，过渡金属催化的卡宾对Si-C键的插入无疑是另外一种新颖高效的构建碳硅键的方法。然而，这一反应至今未曾实现，其对映选择性控制将会是更大的挑战。
图1. 催化的卡宾对硅氢以及硅碳σ键的插入
在该项研究中，研究团队基于卡宾偶联的思路，设计了新的策略以实现卡宾对碳硅键的插入反应。其反应历程为：利用过渡金属与碳硅键的氧化加成切断碳硅键，并形成新的金属有机中间体，随后该中间体分解卡宾前体形成金属卡宾，经由转移插入和还原消除过程实现卡宾对碳硅键的插入反应。通过合理的配体调控，进一步实现这一反应的对映选择性控制，从而发展新的构建手性有机硅化合物的方法（图1，B）。在该项研究中应用了具有一定张力的硅杂环丁烷作为碳硅键反应底物。硅杂环丁烷是有机合成中一类重要的含硅合成子。烯烃、炔烃以及各种类型的π或σ单元已经被成功应用于硅杂环丁烷的扩环反应中，以构建各种类型的硅杂环化合物。然而，催化的卡宾对硅杂环丁烷的插入尚未实现。
使用2,4,6-三异丙基苯磺酰腙作为卡宾前体，研究团队对这一反应的对映选择性控制展开了研究。通过对反应条件进行优化，最终以优异的对映选择性得到了含有三级手性碳的硅杂环戊烷化合物。该反应具有非常好的底物普适性，带有不同电性以及不同位阻取代基的苯甲醛衍生的腙均能在标准条件下高效率实现该反应。稠环芳烃以及不饱和醛衍生的腙也能以较高的收率和对映选择性得到相应的卡宾对碳硅键的不对称插入产物。值得注意的是，一系列环酮衍生的腙，如苯并环丁酮、苯并环戊酮以及苯并环己酮衍生的腙，也是很好的反应底物，进而实现了一系列手性螺环硅烷化合物的合成。此外，该反应也可以成功应用于克级制备以及一些天然产物的衍生化中，紫苏醛、伊潘立酮以及雌酚酮的衍生物均可以在几乎定量的收率得到相应的腙，随后该腙可以在上述标准条件下顺利转化为相应的手性硅杂环戊环衍生物（图2）。除此之外，上述得到的硅杂环戊烷可以在相应的条件下转化为对应的手性1,4-二醇，并且其手性中心不受任何影响。
图2：部分反应的实例
在实验工作的基础之上，研究团队进一步开展了相关的机理研究。基于对卡宾化学的理解，首先提出了如下反应机理：首先硅杂环丁烷中的C-Si键对零价钯氧化加成实现碳硅键的切断，并形成二价环钯中间体，随后该中间体分解原位形成的重氮化合物形成钯卡宾，后续有两条可能的反应路径：一是发生硅基的转移插入过程再经过碳碳键的还原消除得到卡宾对碳硅键插入的产物；二是发生烷基的转移插入过程和碳硅键的还原消除得到目标产物，并完成催化循环（图3，Path A）。除此之外，反应也可能由零价钯分解重氮化合物启动，即首先形成钯卡宾，随后发生碳硅键对零价钯卡宾的氧化加成得到中间体；后续的转移插入与上述类似，可能经由硅基的转移插入或烷基转移插入两种路径（图3，Path B）。
图3：反应机理
通过DFT计算两种反应路径的差异，可以得出在卡宾对1,1-二苯基硅杂环丁烷中C-Si键的插入反应中，钯卡宾中间体D的形成都是反应的决速步。PathA的活化能为22.7 kcal/mol，而PathB活化能为27.4 kcal/mol，因此PathA是更加有利的反应历程。为进一步探索该反应的对映选择性控制问题，对碳硅键与零价钯氧化加成中的两种可能的过渡态进行了独立梯度模型（IGM）分析（图4）。在形成R构型产物(R)-3a的过渡态中，卡宾中的苯基和配体中的萘基间存在明显的空间位阻相互作用,而在形成S构型产物(S')-3a过渡态中硅杂环丁烷中的苯基和卡宾中的苯基间位阻效应相对较弱。前者比后者能垒高出1.2 kcal/mol，与实验观察到的有利于S构型产物以及对映选择性的结果相吻合。由此可以看出，该反应的对映选择性主要是由氧化加成过渡态中的位阻效应控制的，即带有大位阻取代基的配体更加有利于反应对映选择性的控制。
图4：R构型产物(R')-3a和S构型产物(S')-3a过渡态的独立梯度模型（IGM）分析
该项工作发展了钯催化的卡宾对硅杂环丁烷中碳硅键的不对称插入反应，为立体专一性地构建手性碳硅键提供了一种简单高效的方法。通过DFT理论计算，对反应机理及控制立体选择性的关键因素进行了深入的探讨。（来源：科学网）
相关论文信息：https://doi.org/10.1021/jacs.1c05879
